糖尿病是一种很早就被人类所了解的疾病，因为病人症状明显，痛苦不堪，因此有关它的治疗方案层出不穷，但真正有效的治疗方法还需等到班廷成功地从动物胰腺中提取到胰岛素之后。1922年1月11日，一名14岁的少年，雷纳德.汤普森在加拿大多伦多大学医学院，成为人类历史上第一个接受胰岛素注射治疗的糖尿病患者。如今80余年过去了，现代医学的革命早已席卷全球，无论在探索疾病的机制还是在治疗等方面都取得了长足进步。
今天，我们对糖尿病的病因已经了解得十分详尽，但遗憾的是在治疗上始终未能取得重大突破，糖尿病患者大多依然只能依靠胰岛素维持正常生活。世界卫生组织估计现在全世界大约有2亿糖尿病患者，而其中我国约有5千万患者，仅次于印度。并且由于生活水平的改善，肥胖所致的患者数量正迅猛上升。专家预计，在未来几年内，糖尿病将成为我国排名第二的疾病负担。
据估计，今年我国的胰岛素市场需求达75亿人民币。虽然我国是第一个成功实现人工全合成结晶牛胰岛素的国家，并将之视作一个重大成就。但遗憾的是，在很长的时期内，我国自产的胰岛素还停留在班廷的时代，即从动物的胰腺提取胰岛素。而由于牛和人的胰岛素差三个氨基酸残基，使得需要长时期注射的病人很容易对它产生过敏等一系列不良反应。早在1955年，雅娄就发现了这一点，虽然她最初的论文被编辑退稿。幸运的是，后来发现，猪胰岛素与人胰岛素仅相差1个氨基酸残基，即B链的最后一个氨基酸残基，人为苏氨酸，猪则为丙氨酸。伴随着猪胰岛素在临床上的推广，各种副作用也随之减轻。
然而来源于其他动物的胰岛素除了恼人的副作用外，其产量也无法满足市场的需要，今天我国市场上的各种人工合成的胰岛素主要来自于进口。也许你觉得十分奇怪，一个在数十年前就实现了人工合成的分子，为什么没有像很多其他的人工合成药物那样，在我国实现产业化的大规模生产呢？让我们先回到1953年，追溯有关胰岛素人工合成的发展脉络。
胰岛素人工合成的历程
有关胰岛素人工合成的故事，得从1953年——已载入史册的一年开始。今天的生物科技发源于那一年发表的三篇论文：克里克和沃森解开了DNA空间结构的秘密；桑格历尽艰辛读出了牛胰岛素的氨基酸排列顺序；而文森特?杜维格诺德则开创性的合成了一个由八个氨基酸组成的小肽——催产素，并证实它与生物体自己合成的催产素功能一样。这些成就如同阿里巴巴念出了芝麻开门的咒语一般，人类由此破解了通往蛋白质和核酸奥妙的密匙。
有机化学家在这些成就的激励下，纷纷向蛋白质研究领域进军，而第一个完成测序的牛胰岛素自然成为目光的焦点。胰岛素由两条肽链组成，分别含有21和30个氨基酸残基。链间由2个二硫键联结，同时A链上还有一对链内二硫键，而人工合成胰岛素的关键之处就在于如何正确的形成那3个二硫键。
而我国也在1959年1月，正式启动了胰岛素的人工合成工作，举全国之力参与到角逐之中。1963年，梅里菲尔德提出多肽的固相合成方法，解决了液相合成中，随肽链的延长越来越难于溶解的障碍，如今自动合成多肽的基本原理就来自于它，梅里菲尔德因此成就获得1984年诺贝尔化学奖。1965年9月17日，我国向全世界宣布成功获得人工牛胰岛素的晶体。
1966年7月，《科学》杂志对此发表评论，介绍中国人工合成胰岛素领先于美、德两国。实现人工合成蛋白质，无疑在科学上具有重大价值，尤其是我国科学家在1959年，拆开并再合成胰岛素二硫键的时候，发现天然胰岛素的空间结构是最稳定的，这暗示蛋白质的空间结构信息包含在其氨基酸排列顺序之中。然而，基于保密的要求，发现这一重大现象的邹承鲁、张友尚等科学家未能及时发表成果。但1961年，安芬森曾发表文章说在牛RNA酶中观察到类似现象，如今安芬森所设计的实验已经写进了每一本生化教材，他也因此获1972年的诺贝尔化学奖。抛开究竟是谁最先实现人工合成胰岛素的纷争不论，中外科学家通过这些研究，获得了对蛋白质更深刻的理解，今天有关蛋白质结构的研究依然是生命科学的主旋律之一。
虽然我们拥有了合成胰岛素的技术，但由于合成的效率不可能达到100%，每增加一个氨基酸残基，产量不可避免的会逐步下降，即便在拥有了多肽自动合成仪的今天，试图从氨基酸开始全人工合成胰岛素都不具备商业价值，当前的技术只能支持20个氨基酸残基以内的多肽。如欲用人工合成的，更适合患者的人胰岛素，取代传统的动物胰岛素，还得另辟蹊径。比如以动物胰岛素为原料，将之改造为人胰岛素。循此思路，1982年，诺和诺德公司成功地以猪胰岛素为原料，经半合成及氨基酸置换反应后将其改造为人胰岛素，这种胰岛素，经历多次纯化，活性高副作用也很小。然而这个了不起的成就必须面对一个尴尬的问题，由于转换的效率不可能很高，大量消耗本来就不足的猪胰岛素，来获取人胰岛素，降低了市场中的胰岛素总量，必然导致其价格上涨，这样的产业化恐怕只能带来民怨。
或许可以换一个思路，毕竟生命制造蛋白质的效率，远比人类的技术优越并且廉价许多。人类文明很早就开始利用、驯化别的生物给我们制造所需的肉、蛋、奶和酒等等。胰岛素生产的主要问题在于，首先别的生物不会制造人的胰岛素，其次更糟糕的是，胰岛素只在胰腺中合成，而且合成的量也不够多，要提取胰岛素，你需要胰腺，可是没有胰腺动物是无法生存的。因此你只能从屠宰场收购胰腺，而不可能仅仅为了胰岛素就屠宰动物。
想象一下，如果胰岛素能从乳汁中分泌出来，甚至像酿酒一样，利用微生物来源源不断地生产。这样的想法，在数十年前无异于痴人说梦，但正是这样的梦想，催生出今天正蓬勃发展的高技术生物制药产业，而胰岛素正是这个产业的旗帜。这个产业的持续发展将对人类文明产生什么样的深远影响，是一个已经讨论数十年并且可能永远不会平息的争论话题，其中不乏火药味，近年来在媒体上火爆的克隆人、转基因水稻等火爆的话题，都和胰岛素的人工合成之间存在千丝万缕的联系。
产业化的新思路
我们不得不再次回到1953年，DNA双螺旋的结构被克里克和沃森解析。此后，有关遗传物质的争论就在西方国家慢慢降下了帷幕。1958年，克里克正式提出中心法则，他指出生命世界中，构建蛋白质的信息储存在DNA分子中，通常被称为基因。细胞转录基因并解码碱基的顺序为氨基酸的顺序，藉此得以合成维持生命运转所必需的各种蛋白质。1965年，尼伦伯格破译了细胞解码的秘密，得到完整的遗传密码表，并证实大多数生命形式都使用同样的编码方式。这就意味着，只要知道蛋白质中氨基酸的排列顺序，就可以还原出它的基因，比如胰岛素，就可以分别合成构建它两条肽链的基因。更进一步，如果将人工合成的胰岛素基因，成功导入大肠杆菌中，就可以利用它源源不断地生产胰岛素。不过要将这种奇思妙想变成现实，还需要一把能在特定位置切断DNA链条的刀。
因为，只含有基因的DNA分子是无法在生命世界中代代相传的，我们需要一个具备复制能力的载体DNA分子，切断它然后将基因插入其中再重新连接成一个整体。1969年，汉密尔顿?史密斯发现第一个有用的限制性核酸内切酶。1972年，美国斯坦福大学生物学家伯格，利用这种酶切断了两种生物的DNA并将其重新连接，证实DNA分子完全可以循此思路进行改造。1973年，科恩和博耶合作利用微生物的质粒DNA为载体，建立起了第一个完整的DNA改造体系——基因克隆体系。到此，利用大肠杆菌这样的微生物，来工业化生产人胰岛素，已经是万事俱备，只欠东风。
遗憾的是，我国受到前苏联李森科主义的影响，在很长的时间里不承认DNA分子是遗传物质，使得我国的遗传学研究在数十年内毫无进展，如果说还算科学研究的话，无论如何，由于人工合成牛胰岛素项目的开展，使得我国在有关蛋白质的研究领域中，始终没被远远地抛下，但在核酸研究方面，我们唯有奋起直追。
1975年，供职于硅谷一家风险投资公司年仅27岁的罗伯特?斯旺森，敏锐地意识到DNA重组技术中蕴含的巨大价值。然而，当他致电给若干从事DNA重组技术的科学家时，都被冷淡的拒绝了，直到博耶愿意给他一次10分钟的面谈机会，如今这十分钟已经成为商业届中的传奇故事。年轻的斯旺森用他的热心、坚定的信念以及所描绘的美妙前景打动了冷淡的博耶，会晤不仅由10分钟延长到了3个小时，并且还有了啤酒和三明治佐兴。虽然博耶对离开学术界去开公司创业仍有疑虑，但斯旺森再次顺利地说服老板，拿到了种子基金。1976年，斯旺森和博耶合作的Genentech公司，在学术界和商业界疑虑的眼光中——直白地说就是估计他们何时破产，正式挂牌成立。
他们首先将目标锁定在生长激素抑制素上——由14个氨基酸组成的小肽——并于1977年取得成功。事实证明，利用大肠杆菌合成人体蛋白是可行的，这极大的鼓舞了公司员工的士气。现在需要一种最为人所知，同时还有较高商业价值的蛋白质，来赢利并且提升知名度，毕竟公司不是研究所。显然，再也没有比胰岛素更合适的蛋白质了。1978年，基因工程人胰岛素就此诞生，EliLilly公司迅速购买了生产许可。1982年，EliLilly将基因工程胰岛素正式推向市场，一个新时代就此拉开帷幕。
但在那个时候，没有人知道它将对我们的生活产生多么深远的影响。在这种胰岛素面前，诺和诺德公司的半合成人胰岛素顿时黯淡无光。至于Genentech公司，它的股票于1980年上市，上市第一天，在一个小时内每股即从35美元剧涨至88美元，公司的身价因此激增至3500万美元。其后，Genentech不断研发新的产品，如今其市值已达900亿美元。
奇怪的是，许多人可以一边心安理得地观赏着奇形怪状的金鱼，喂养着宠物狗，吃着绝非真正天然的细粮，一边却无端的指责拯救了无数性命的遗传工程改变了生物的天然属性。重组人胰岛素是人类通过遗传工程，改造生物为我所用的一面旗帜。甚至你也可以说它是一个号角，吹响了向生命世界腹地进军的冲锋号，沿着这条路走下去，也许有一天我们能产业化生产胰腺也说不定。我知道心脏和肾脏有远比胰腺更加紧迫的需求，但你得原谅一个作者满脑子都是胰岛素的时候，也就顾不得许多了。
1998年，我国基因重组人胰岛素研制成功，并获得国家自然科学基金二等奖，这一奖项与当年人工合成胰岛素一样。然而多年来，由于产量、成本等诸多原因，国产重组人胰岛素的处境尴尬，价格高昂导致其难以占据市场。而印度于2003年成功地实现了其国产重组人胰岛素的产业化生产，进口胰岛素的售价立刻降低，其价格与我国的猪胰岛素价格基本一致。据悉，年内印度产的人胰岛素即将进入我国市场，这对我国的众多患者而言是个好消息，但对我国新兴的重组人胰岛素生物制药公司而言，无疑即将面对更严峻的生存考验。让我们祝愿国产重组人胰岛素经历风雨，终见彩虹，也祝愿我国的糖尿病患者，能够在猪年向猪胰岛素说一声再见。
（本文转载自健康中国人网）
