是谁在暗夜中掌控着我们的命运，又是谁在生命的世代中延绵不绝？2000年，美国总统布什和英国首相布莱尔联合宣布人类基因组工程草图绘制结束，持续近50年的核酸研究华丽登场，而当双链DNA的螺旋出现在悉尼奥运会上的时候，DNA就此成为人类文化的新图腾。DNA坐镇中央发号施令，蛋白质则是封疆大吏巡狩四方，而RNA似乎只是秘书和杂役，这大概就是许多人心中对我们细胞中这三类大分子在生命活动中所扮演的角色的典型想象。的确，夹在DNA和蛋白质之间的RNA，位置十分尴尬，在DNA耀眼的光环下，它只是不折不扣的配角。任何一个了解中心法则的人都知道，RNA是基因的副本（这或许是因为珍贵的 DNA需要精心保护）;是搬运氨基酸的苦工，以及组装翻译蛋白质工厂的原料。然而，就像我们生存其中的宇宙的命运主要依赖于暗物质一样，今天越来越多的证据显示，生命世界的真正主角很可能曾经是，现在也依然是RNA。以至于激进派甚至宣称，中心法则在真核生物中已经被颠覆。
太古时代的RNA世界
40亿年前的地球绝不是适合类似于我们这样生命形式生存的地方，到处是刺鼻的足以令人窒息的硫磺浓烟，哦，事实上那时候大气中几乎没有氧气。然而在某个沸腾的水泉，甚至大洋底部的火山口附近，一种神奇的分子正在成形，它一定具备自我复制的能力，因为除了自己它无可依赖。幸运的是复制的过程并不完美，而生存的空间有限，这就给了自然选择发挥威力的机会，而今天地球上所有的生命都是它的后代子孙。当然，我们想知道这种分子到底是什么？
自从DNA被确认是遗传物质以后，分子生物学研究领域就有了自己的鸡蛋问题。DNA的复制依赖于蛋白质的催化能力，而蛋白质则来自于DNA，那么在数十亿年前，生命将如何从混沌中诞生呢？1968年，克里克率先大胆推测，第一个生命分子很可能是RNA，它兼具DNA与蛋白质的功能，可以催化自身的复制同时还是遗传物质，毕竟许多让我们头疼不已的病毒就是使用RNA来贮存遗传信息的，但猜测RNA拥有催化能力似乎只是种纯粹的臆测，没有人当真，包括克里克自己。然而80年代中期，证据出现了，耶鲁大学的悉尼~奥尔特曼发现tRNA的加工是由另一种RNA来完成的，而科罗拉多大学的切赫则发现原生动物嗜热四膜虫大核26S rRNA成熟依赖它自己的催化，这样的RNA分子被命名为核酶。这两个独立且出人意料的发现，促使Gilbert正式提出“RNA世界假说”，并迅速激发了人们探索太古时期有关RNA与生命起源的热情，许多科学家开始在试管里不懈地人工合成并在试管中演化各种具有催化能力的RNA分子，以探索生命起源时期的RNA世界，而切赫和奥尔特曼也因此迅速获得诺贝尔化学奖。
然而，热情来得快去得也同样迅速，1993年，催生了RNA世界假说的克里克开始放弃他的理论。研究发现，RNA的催化谱很窄并且它的化学性质不够稳定，从初始的核苷酸到想像中的RNA世界间有着巨大的鸿沟。的确，DNA的性质比RNA稳定，这正是为何绝大多数生物使用DNA来贮存遗传信息的原因。而蛋白质的催化能力也比RNA强大，今天几乎所有的生命功能依赖于它。不过在试管中人工合成的核酶，也并非一无用处，让人惊讶的是，这些研究很可能具有医学上的重大价值。因为，拥有特异性切断RNA或者DNA的能力，对肿瘤细胞中紊乱的基因表达而言是理论上可行的治疗方法。不过，许多坚信RNA世界的信徒们，不愿就此放弃，如果让RNA拥有催化合成蛋白质的能力，许多问题当可迎刃而解。然而，这样的RNA分子可能早已消失在历史的洪流中，即便我们有足够的好运，人工合成出这种RNA,可谁又能保证它们真的在自然界中出现过？这也是许多人不那么相信在试管中研究生命如何起源的理由。但把赌注押在蛋白质合成工厂—核糖体—也是种核酶上，并不十分明智，毕竟多达数十种蛋白质参与构建核糖体。
不过耐心总会得到回报，1999年，福音传来，核糖体小亚基中的16S RNA监控密码子与反密码子的识别，这保证了翻译的忠实性，而大亚基中的23S RNA则负责形成肽键。当然在缺乏蛋白质的辅助下，催化活性十分微弱，但我们似乎不必太在乎效率问题，因为这是个自加速系统，并且我们的确拥有漫长的时间。而在千年到来之际，尼克.李报道了一种在试管中进化出的核酶，它拥有将氨基酸连接在tRNA分子上的能力。2001年，麻省理工学院的温迪?约翰斯顿合成了能精确复制RNA的核酶，虽然只能合成14个核苷酸长度的序列。显然，要在今天生存的生物体中找到完整的RNA世界，并不现实。如果RNA无所不能，DNA和蛋白质就成了多余。事实上，核糖体是核酶的发现，已经足够支撑最初的RNA世界。
在这些新发现的基础上，让我们回到达尔文数次提到的温暖小池塘中，想像一下生命诞生的奇迹吧。在著名的原始汤中在亿万次的随机碰撞，刹那间无数新的分子形成或者断裂，一定有某个瞬间，一种具有自身复制能力的核酶诞生了，也许它的长度很短，仅数十个核苷酸残基，在它转瞬即逝的短暂生涯里，它能够及时地产生后代，于是它的子孙开始慢慢繁盛，但复制不可能绝对准确，这就给了自然选择发挥威力的机会，一个RNA世界就此开始慢慢成形。那时候，原料充足，“生活”无忧无虑，但好日子终究会结束，原料的生成很可能赶不上消耗的速度，不过如果你拥有一个切断其他RNA的核酶朋友，你就可以有效的消除特定的竞争对手，甚至可以用“他们”的砖来修自己家的房子，伟大的新陈代谢就此拉开序幕。当然穿上一件蛋白质做的盔甲，你的存在很可能更有保障，于是拥有肽键合成能力的核酶自然脱颖而出。出乎意料之外的是，蛋白质功能十分强大，它们可以帮助那些核酶更快的合成蛋白质，甚至帮助核酶或者任何RNA序列的复制。幸运的是，蛋白质不能催化自身的复制，虽然我们发现了朊病毒，它也只是改变特定蛋白质的空间构象而已。如果蛋白质取代了RNA，而智能生命还能出现在地球的话，它们可能永远无法知道曾经出现过一个核酸的世界。这就像今天有人猜测是否存在一个前RNA世界一样，证据如果存在过的话，也早已消失得无影无踪了，毕竟我们必须立足于现在去推测过去和未来。
蛋白质甚至可以把RNA转换成更稳定的DNA，很多时候你只需要比敌人更长寿就能取得最终的胜利，而需要RNA作为引物的DNA聚合酶，似乎暴露了DNA的本质—贮存RNA的仓库—它的复制必须取得RNA的授权。虽然蛋白质本身并不在乎引物的属性，在试管中你完全可以用短链DNA代替。也许你认为把DNA看作RNA的仓库是一种刻意的歪曲，那么有关神奇的转座子研究，以及基因组中的假基因等证据都在暗示RNA很有可能是DNA的祖先。并且直到今天为止情况依然如此，按道金斯的说法，这些自私的RNA，只管疯狂的扩增它们自己，一点都不考虑整体的利益。当然我们应该感谢DNA的出现，它极其稳定的长链，使得各类复杂的RNA联盟有机会得以出现，通过适当的控制，在面对不同状况的时候召唤不同的RNA出来应对，而绝妙的是，有了DNA你可以放心的催毁一个RNA，而不需担心会永远的失去它，这种韧性可能是生命通往更加复杂形式的必经之路。遗憾的是，这个故事里还有一个关键的环节我们所知甚少，那就是最初的遗传密码是怎样随机确定的。
今天的RNA世界
中心法则之父，克里克有句名言，“在大肠杆菌中正确的，在大象中也很可能正确”。毫无疑问，中心法则指引着我们闯入生命最隐秘的分子世界，带给我们许多新的洞见，它打破了生命只是蛋白质世界的偏见，将之改造为DNA-蛋白质的二元世界。也许RNA的确是生命起源的第一推动者，但当更稳定的DNA以及功能更强大的蛋白质出现后，RNA就光荣退居二线，今天的生命是DNA和蛋白质唱主角的世界，也非常符合达尔文的演化论，优胜劣汰，适者生存。但科学的有趣之处就在于，一个好的理论似乎总是会指引你去发现最终动摇它的新证据。如同没有牛顿的方程，水星的进动时间对我们毫无意义，你也就不能指望这世上会有广义相对论的出现。
在分子生物学的幼年期，中心法则在原核生物中一路高歌，但当我们闯入真核生物世界中的时候，迷雾开始降临，暗礁连连。首先是内含子的发现给我们的探险之旅亮起了第一盏黄灯，真核生物的几乎所有基因是不连续的，为什么真核生物的mRNA的形成如此复杂？继之人类基因组测序的完成，更把我们陷于尴尬的境地，我们极其看重的携带合成蛋白质信息的DNA序列仅在总序列中占据约5%的分量，而其他的95%的序列在中心法则里毫无地位可言，我们只能把它们看作是“垃圾”DNA，即便你把维持染色体稳定等等必需序列排除，这个比例也只会略有减少而已。另外中心法则强烈的暗示我们，基因的数量多半与生物体的复杂性成正比关系，所以在测序前，我们估计人类可能拥有10万个基因，这个数据如今已经下降至3万左右，你还没有一棵水稻拥有的基因多（水稻大约有37544个基因，比人类基因组多7500余个）。
也许我们需要换一种思路，必须面对一个即熟悉又陌生的由RNA掌控的生命世界，无论我们多么不舍，但就像我们终究会告别地球奔向群星一样，我们应该和中心法则说再见了。因为，只关心贮存蛋白质信息的中心法则，已经无法继续指引我们深入理解我们自己了，也许道金斯的自私DNA应该换成自私的RNA更符合实际。自私的RNA利用稳定的DNA延长寿命，制造蛋白质以应对环境的挑战。尤其在真核生物中RNA的大权从未真正旁落，我们想象中的宫廷政变其实并没有发生。生命世界中最重要的事情毫无疑问是基因表达，而RNA正是通过控制基因的表达将权力握在手中。在我们的细胞中，RNA有权力“篡改”信使RNA的信息，这被称作RNA编辑。内含子的存在，保证了RNA拥有对基因信息的最终解释权，这被称为可变剪接。为何不到三万个基因就可以构建一个人，这不仅与具体的基因有关，更涉及我们细胞中的RNA解释系统，对此我们还知之甚少，不过很显然我们曾经把这个最核心的部分，当作是无意义的垃圾序列。同时，RNA还有权力决定mRNA的命运，已经获得诺贝尔奖的RNA干扰，以及当前火热的miRNA研究都与此有关。最后，但并非最不重要的是，RNA还可以改写DNA序列，决定DNA的修饰状态以便关闭基因的表达，甚至关闭整条染色体（X染色体的失活），这些现象被称为基因印迹，对它的研究催生出一个新的学科分支—表观遗传学。
结语
也许很多人认为，将RNA提升到生命世界的核心位置，仅仅是文字游戏。至于将RNA世界假说看成是一个正悄然发生的科学革命，更是夸大其词的炒作而已。那么让我们看看迈尔在其传世之作《生物学思想发展史》中的一段精辟论述，是非常有益的。“…..在一般人的心目中发现就是科学的标志。新事实的发现一般是容易报道的，因而新闻媒介也以新发现为依据来看待科学。诺贝尔当年提出诺贝尔奖条件时，他想到的完全是按照新发现，特别是有益于人类的新发现。然而把科学仅仅看作是搜集事实则是很大的误解。在生物科学中，绝大多数的重要进展是由引入新概念或改善现存的概念而取得的；这一点可能对进化生物学校之对功能生物学来说更为真切。通过概念的改善比经由新事实的发现能更有效地推进我们对世界的了解，虽然这两者并不是互相排斥的…….”
（本文转载自健康中国人网）
