基因和遗传性疾病的关系
要了解基因治疗技术，我们得先从黑尿病的研究开始。所谓飓风起于萍末，人类文明史上任何技术的发轫必有其历史渊源，在科学领域更是如此，常常是数十百年的积累，换来一大波爆发式进展。这正是牛顿所谓的“站在巨人的肩膀上”之意。
很早以前，某些医生就敏锐地意识到，有些患者所患的神秘疾病——比如黑尿病——无法找到任何合理的患病理由，于是他们将这些疾病归类为神秘的先天疾病。但自孟德尔遗传学被再次发现后，一些杰出的医生，率先开始探索从前被看作是先天疾病的遗传规律，其中最杰出的一些甚至试图解释其患病机制，要知道那时候连遗传物质是否存在，其本质究竟是什么都还不清楚。这其中，英国著名内科大夫，皇家学会会员伽罗德（Archibald.Garrod），为人类理解遗传性疾病及其机制做出了革命性贡献。但正因其发现的革命性，以至于被科学界忽视了整整30年，直到类似现象在霉菌研究中被重现，其研究的价值才获得举世公认。
黑尿病是种奇特的疾病，其先期表现仅仅是患者的尿液会在空气中慢慢变黑。对患者的尿液进行详尽的化学检验，医生们发现患者尿液中含有一种正常人尿液中所没有的酸性物质，理所当然的这种新物质就被命名为尿黑酸。尿黑酸对人体的软骨、骨骼以及心脏都有一定毒性，因此，随着时间发展，患者会患上独特的关节炎、各种结石以及心脏病。伽罗德的一个患者，同时也是一个黑尿病患者，这引发了伽罗德探索黑尿病的兴趣。在遗传学家贝特森的帮助下，伽罗德详细地调查了该患者家族的所有成员，证明黑尿病符合孟德尔遗传规律。
如果伽罗德的研究到此为止，只能算中规中矩。然而伽罗德往前走了巨大的一步。他天才般的洞察到，尿黑酸这种物质，并非患者所独有，它实际上应该存在于每一个人身体中。我们这样的非黑尿症患者，之所以没有出现黑尿症状，只不过是因为我们的身体可以把尿黑酸继续代谢，将它转变为别的物质。但对黑尿症患者而言，负责转变尿黑酸的酶消失了，伴随着尿黑酸在患者体内的积累，出现了黑尿症这种症状和相应的疾病，并且超过肾脏功能的极限导致它从尿液中排泄。伽罗德不仅想到了这一点，他还和人合作，在正常人的组织中找到了这种酶（尿黑酸加氧酶），并证明患者体内不能发现这种能催化尿黑酸发生化学变化的酶。这个发现，给伽罗德带来了巨大的声望。
然而，天才的伽罗德，突发奇想。伽罗德提出了“一个基因一种酶”的假说，并推论所有代谢性遗传疾病患者，都遵循同样的原理，是他们体内的某一个基因出现了问题，最终导致了疾病的发生。因此，伽罗德成为科学史上第一个将神秘未知的遗传物质——基因和蛋白质关联在一起的科学家，并给出了遗传性疾病机制的一个原则上的解释。然而，伽罗德的发现以及他所提出的重要假说，因为缺少更多的支持证据，并没有引起遗传学家们的关注。直到，大约30年后，一位遗传学家乔治.比德尔（George Beadle）利用霉菌（红色面色霉）作为研究材料，证明只需一个基因的突变就可以导致生长缺陷，“一个基因一种酶”，这个假说才被正式认可，并为中心法则的提出，奠定了基础。
1953年之后，伴随着中心法则的提出和实验证实，人们对遗传物质、蛋白质这些分子的认识日渐加深。医学界认识到，微观的分子与宏观的生理、病理现象之间存在明确的因果关系。对医学生而言，经典案例，则是从高中生物学开始一直讲到博士阶段的镰型红细胞贫血。这种高发于黑人中的遗传性疾病，是第一个被完全破译了秘密的遗传性疾病。
有了这些研究基础之后，很快就会有人想到，如果能够操纵基因本身，那我们就很有可能彻底治疗遗传性疾病患者。事实也是如此，几乎在科学界刚刚接受DNA的确是遗传物质的同时。1963年，Joshua Lederberg就在文章中写道：“我们可以参与…改变染色体和片段，最大限度运用分子生物学方法，直接控制人染色体核酸序列…只是一个时间问题…多核苷酸序列可以用化学方法加载于病毒DNA”。1970年，Friedmann和Roblin则在大众媒体《约克时报》直接提到基因治疗概念。1972年，他们两在《Science》上发表文章，明确提出人类遗传疾病的基因治疗（Gene therapy）概念，提出将来自外源的“好的”基因替换遗传病人缺陷基因的治疗假说。
虽然，基因治疗的理念在刚开始提出的时候，主要应用领域被认为是用于治疗遗传性疾病，但伴随着基因和疾病之间关系的认识逐步深入，今天，基因治疗技术，在多个疾病领域被寄以厚望，犹如从前人们对万灵丹的渴望一样。
基因治疗的潮来潮去
很多事，都是说起来容易做起来难。基因治疗技术的发展，同样如此。从首次提出基因治疗理念，到第一个基因治疗实验，历经26年时间，才从实验室进入临床实验阶段。1989年，美国FDA批准了首次基因治疗临床实验。除了技术发展本身所需的时间之外，自上世纪八十年代开始，基因治疗这种新技术在社会文化中，引发的一系列宗教、伦理和法律争论，也是让FDA犹豫不定的原因。但鉴于基因治疗技术理论上所具有的无穷潜力（所引发的争议也同样来自这理论中的无尽潜力），最终在1989年，FDA放开了限制条件，同意了第一例临床实验申请。
严格的说，1989年的首例基因治疗临床实验，并不是真正意义上的基因治疗，实验内容仅仅是用一个示踪基因构建的一个表达载体，了解该示踪基因在人体内的分布和表达情况。首例治疗性质的临床实验，是次年1990年9月14日，美国NIH的安德森博士（Freuch Anderson）的基因治疗临床试验，安德森和他的同事们成功地治疗了一位4岁女孩。该女孩身患严重免疫缺省（陷？）症，如果不进行治疗，她必须终生住在高度无菌的泡泡室之中，不能和父母拥抱，也不能和同龄人玩闹。类似的孩子，在美国被称为泡泡儿。
这种严重的免疫系统发育不良的疾病，仅仅是因为患者缺乏一个正常的ADA基因（腺苷酸脱氨酶）所导致的。安德森团队，采用基因治疗技术，将正常的ADA的基因引入女孩的白细胞之中，并将这些经过基因改造的白细胞，回输入女孩身体之中。实验结果出乎意料地好，该患者至今存活，并且健康状况良好，安德森也因此被各界公认为基因治疗之父。一时之间，世界各主要国家都紧盯着基因治疗技术的新进展，力图在这个领域取得先发优势，或至少避免在新一轮医学革命中受制于人。从媒体到各大医学研究所，都掀起了一股基因治疗的狂热情绪，成功似乎已经指日可待，没有人愿意在这轮新医学革命的浪潮中落后。而我国更是大跃进一般，在2003年迫不及待地认证了一种用于治疗肿瘤的基因治疗药物——今又生——上市销售，成了世界上第一个，也是目前为止唯一一个有上市的基因治疗药物销售的国家，然而今又生的治疗效果、副作用等等，至今未有权威性的数据。
然而，基因治疗技术中主要难题之一，就是寻找合适的将正常基因转运进入患者细胞的载体，长期以来，科学家都喜欢采用某些病毒作为治疗基因的载体。然而，不幸的是，这些病毒即便经过改良，也同样有可能引发患者免疫系统的极端攻击，最终玉石俱焚。1999年，美国亚利桑那州的一个团队，在治疗OTC基因（这是一种在肝脏中表达的基因，参与尿素合成，缺陷患者将在出生后数周内死亡）缺陷的一名患者——18岁的基尔辛格(Jesse Gelsinger)——的临床实验中，严重的免疫反应发生了，最终基尔辛格死于多器官功能衰竭，这起事故被媒体极度渲染，几乎宣判了美国在基因治疗研究领域中的死刑。但其它国家，继续前赴后继。但2002年法国的治疗事故，再次给过度热情的人们敲响警钟。８名严重联合免疫缺陷病患者，在接受基因治疗之后，其中４名患者最终患上了Ｔ细胞性白血病。经检查发现，这是因为基因在整合入患者的染色体时，恰好整合到了一个原癌基因的附近，将它意外地激活了。
在暂时无力寻找更好的基因载体的时候，部分基因治疗研究团队，改变思路，寻找免疫禁区。在那里，不用担心基因载体引发患者致命的免疫反应，于是眼睛这个免疫禁区一时成为研究者寻求突破的热门器官。眼睛被称为心灵的窗户，人类感知外界的信息90%来自于眼睛，对失明的治疗，能够极大的提高患者的生活质量。目前，这个研究领域给人们带来了最让人振奋的成功案例。迄今为止，针对各种类型的失明疾病，已完成和正在进行的临床试验共23项，还没有严重的副作用被报道过。
已有的研究证实，基因治疗技术有可能引发一些长期的副作用，其风险和收益的估计变得让人更加棘手。资本的属性必然是，一旦有利好的消息传来，谁都怕被时代抛弃，于是蜂拥而上，而一旦稍有挫折，则必然四散而去。但无论潮来潮去，基因治疗技术始终具有理论基础和良好前景。伴随着人类基因组计划的成功，我们已经知道，许多疾病的发生都与一定的遗传因素相关，从各种肿瘤到精神性疾病，包括老年痴呆、高血压、糖尿病等等，这些困扰现代都市人的严重疾病，无一不具有一定的遗传倾向，虽然传统上我们不会将这些疾病归纳到遗传性疾病的范畴之中，但医学界认为，这些疾病都具有遗传易感性。除此之外，对少部分人来说，目前已知在人类中存在的四千多种遗传性疾病，其中绝大多数发生在肝脏和造血器官，只有基因治疗技术，才能从根本上真正的治愈这些患者。因此，放弃狂热，回归理性，才是基因治疗技术的必由之路。
（本文转载自健康中国人网）
