很早以来，病毒学家们就怀疑宫颈癌是由某种病毒感染所引发的，但在豪孙之前，所有人都把赌注押在另一种更加凶狠的病毒上——疱疹病毒。因为生殖道疱疹病毒感染十分常见，并且它的宿主就是上皮细胞，疱疹病毒感染也很容易诱发溃疡，反复发生的溃疡刺激，最终让上皮细胞癌变。这个假说看起来很有道理，因此获得了一致认可。
或许其它病毒学家过于轻视了瘊子和疣这样的良性肿瘤，但豪孙敏锐地意识到，能引发良性肿瘤的HPV，比疱疹病毒更可能是罪魁祸首。但豪孙初次和医院合作时，实验结果让人沮丧。当豪孙使用来自脚掌皮肤疣中的HPV所制备的互补RNA（cRNA），与妇女阴门疣、尖锐湿疣和宫颈癌的活检标本进行核酸杂交（这种技术用途广泛，可用来鉴定样本中是否存在特定的遗传物质）时，结果显示：宫颈癌标本的结果呈杂交阴性。也就是说，宫颈癌细胞中不存在能与他制备的cRNA配对的DNA，即HPV的DNA。
但是他并未就此罢休，反倒认为这只是说明，或许HPV存在多种亚型。事实也正如他所报想，豪孙很快就从宫颈癌细胞中，克隆出新的HPV病毒：HPV16和18型。这个结果显然增加了他假说的吸引力，更多人开始关注并研究HPV的生活史，HPV与宫颈癌的关系也正式进入多领域专家的视野中。新发现的HPV亚型，也间接地解释了一个问题，为何常见于皮肤的瘊子，不会发生恶性癌变？这或许是因为不同亚型的HPV，不仅寄生的身体部位不同，并且在能否引发恶性肿瘤方面也存在重大差别。
当越来越多的证据将HPV与宫颈癌关联在一起，公共卫生领域的专家们行动起来，开始对普通的未患宫颈癌的妇女，进行大规模HPV检查，发现HPV感染在美国已经成为最常见的性传播疾病。同时，他们还发现妇女在一生中有两个感染高发期18~28岁以及45~50岁。前者很好解释，但对于后一个高发期的解释，专家们还有所争议，一部分认为这是由于绝经期内分泌波动导致机体功能失衡。但结合HPV隐秘的生活史，另一部分专家坚持认为，这只能是因为她们或她们的配偶有了新的性伴侣，从而引发了第二次高峰感染。不过，这是另一个故事了。
今天，16和18两型HPV被称为高危型，除此之外还包括后来发现的31、33、35、45、51、52、56、58以及61，都是能引发生殖器和宫颈恶性肿瘤的高危HPV。后来的流行病学调查显示，高危型中，HPV16型在全世界分布最广。今天，流行病学专家以及病毒学家们，相信16加上18型，诱发了70%的宫颈癌，其余高危型大约占30%。
当统计学上的联系越来越强的时候，资料越来越多的时候，病毒学家和肿瘤学家遇到了新问题，为何多数HPV感染并不引发任何症状？高危HPV与低危HPV到底有什么差异？为何绝大多数感染了HPV的妇女并不会患上宫颈癌？以及为何宫颈癌需要漫长的时间才会发生？
严格的说，对于这些问题，当前并无决定性的答案。只有一些旁证，可以帮助我们理解这些问题。首先，低危和高危HPV的第一个不同之处在于，保证HPV繁衍的两种蛋白E6和E7的活性有差异。高危HPV所表达的蛋白，更易促使宿主细胞繁殖，以及拥有更强的抑制宿主细胞自杀的能力。当然，仅此是不足以形成恶性肿瘤的。但是，细胞繁殖的次数越多，其自身DNA出错的情况就越有可能发生，这是在研究肿瘤的时候我们已经知道的事实。
其次，我们发现，在几乎所有宫颈癌细胞中，HPV的DNA整合进了宿主DNA之中。然而，HPV并不是一种将自己的遗传信息与宿主DNA整合的病毒，它缺乏整合所需的基因和相关蛋白质。因此，整合的发生，完全是阴差阳错，且不受控制。在整合的过程中，HPV的DNA事实上会支离破碎，难以保持完整。
这种随机的整合，如果最终诱发了宫颈癌，那么我们一定会发现，E6和E7基因一定被整合进了宿主细胞的DNA，且多数情况下，在整合中，恰好丢失了HPV控制这两个基因表达的控制基因。于是宿主细胞，现在开始大量地不受限制地表达E6和E7蛋白。细胞陷入疯狂地增殖过程，在一次又一次的DNA复制中，外界坏境中的诱变剂以及复制本身的差错等等，最终将一个正常的细胞转变为恶性肿瘤细胞。这种情况发生的概率，实际上很低。所以，即便HPV感染十分常见，但最终也只会有少数妇女（目前观察到的最高地区是1%），会发展到恶性宫颈癌的程度。
今天，大多数专家认为高危HPV反复持续的感染，是几乎所有宫颈癌发病的必要因素。除此之外，专家们还认为90%的肛门癌, 40%的外阴、阴道及阴茎癌，以及12%的口咽癌和3%的口腔癌症也要归因于HPV感染。
HPV疫苗的争议
宫颈癌的病因已经明确，即必须有HPV感染的参与；同时人类是HPV病毒的唯一宿主；现在我们已经成功研发出HPV疫苗，虽然不能对抗所有高危型HPV，但如果必须的话，药厂当然有能力，继续研发能对抗其它型HPV的疫苗，因为基本原理完全一致。知道这些信息，凡是了解人类是如何最终消灭了天花的读者，应该都已经知道了本文标题的缘由。是的，如果我们没有出错的话，只要将HPV（至少那些高危型）剿灭，我们很可能将永远告别宫颈癌，这将是人类彻底征服的第一种恶性肿瘤。
1974年，病毒学家豪孙提出HPV是宫颈癌发病的关键因素。1984年，豪孙游说大制药公司投入资源研发HPV疫苗，据他本人的描述，无人理睬。但是，伴随着HPV致宫颈癌的证据越来越多，越来越强，制药公司终于愿意投入重金。2006年，FDA终于批准了第一款HPV疫苗上市，但这是以快速通关方式通过的，但有7项附带条件，FDA要求制药公司在2018年12月31日前完成最後報告。
HPV疫苗能进入快速通道，有两方面原因，一者毫无疑问的是来自制药公司的游说，其次则和宫颈癌的性质有关。从感染高危HPV开始，至少也得经历数十年的时间，才有可能发展到宫颈癌的程度。但是，宫颈癌实在是一种臭名昭著的恶性肿瘤。如果疫苗真的有效，这有极大可能是真的。那么在等待最终结果出来的数十年中，有多少妇女会因此丧生？
当前全球超过160个国家或地区批准HPV疫苗上市，并且某些国家已开始推行全民预防宫颈癌疫苗注射计划，包括美国、法国、丹麦、挪威、加拿大及瑞士等国家，为适龄女性提供免费疫苗注射。美国CDC推荐的最佳注射年龄是11~12岁，总之应该在首次性生活前注射。
因为，当前上市的两种疫苗都属于预防性疫苗而不是治疗性疫苗。一旦身体已经染上了相应的HPV病毒，那么疫苗注射就达不到相应的效果。所以对于已经有了性生活的成年妇女，疫苗注射前都会进行相应的HPV检查。
除此之外，当前可得的只有两种疫苗，默克公司生产的四价疫苗针对HPV6、11、16、18亚型，葛兰素史克生产的双价疫苗针对HPV16、18两种亚型。但除了这些亚型之外，还有其它更罕见的高危亚型存在。所以，注射疫苗后，并不意味着绝对安全。而且，更复杂的问题是，随着注射的人群增多，HPV高危亚型在人群中的比例一定会发生改变。一定会有其它的亚型，来填补HPV16、18等消失后的空白。
这意味着流行病学家得注意监控最新流行趋势，并预测出哪种高危亚型在未来将占据优势，以帮助制药公司提前开发有针对性的疫苗。当然，如果公司能一劳永逸地开发出，针对所有高危乃至低危HPV亚型的疫苗，是最合适不过的事。除此之外，对于已经感染了HPV的成年妇女，我们也希望在实验室研发的治疗性疫苗能早日问世。
虽然许多道德先生们，再次认为妇女们洁身自好才是对付宫颈癌的关键，但是他们通通假装忘记了一个问题，妇女最多只能保证自身洁身自好，如何保证得了男人是否洁身自好，难道要发明男用贞操裤么？不知道德先生们，是否愿意穿上贞操裤，以表现知行合一。
无论未来还存在什么问题，只要我们对病因的判断没有错误，从乐观的角度看，最终我们就能像当年消灭天花一样，将宫颈癌彻底消灭，或许顺便把各种瘊子乃至尖锐湿疣都驱除了。这当然需要，各国政府彼此配合，以及公司适当地让出利益。事实上，在全球疫苗联盟组织以及WHO,盖茨基金会, 世界银行,联合国儿童基金会的合作之下，当前两大制药公司，向广大第三世界国家妇女提供的疫苗价格已经降到5美元以下。
2006年，两大制药公司也向中国政府的有关部门提交上市申请，如今7年已经过去，HPV疫苗上市似乎依然遥遥无期。虽然，相关人员们都希望疫苗能成功，但最终结果的确还需要等待数十年才能真的知道。或许，为了对中国女性负责，我们需要等到2100年，才能等到HPV疫苗上市吧。
（本文原发健康中国人网）
