棒棒医生:谁是药神

谁是药神?当然是制造出神药的人。其实,恰恰是电影中作为“反派”的药企背后的科学家们。

这两天,《我不是药神》红透半边天,被评为中国电影现实主义回归的良心之作。作为电影,它不愧这样的评价。

片名“我不是药神”是一句大实话,程勇当然不是药神,他只是一个有良心的仿制神药的走私犯。

谁是药神?当然是制造出神药的人。其实,恰恰是电影中作为“反派”的药企背后的科学家们。

这个神药就是格列卫(影片中的“格列宁”),一个把慢性粒细胞白血病的五年生存率从30%提高到90%的神药。

青霉素是医学史上最著名的神药,它是被偶然发现的。青蒿素也可以叫神药,它是从几万种化合物和偏方中靠运气海选出来的。

但格列卫不一样,它是被精确设计出来的,是针对慢粒白血病的一个基因靶点而精确设计的精准制导武器。就像转基因一样精确。

精确设计这样的药物,前提是,必须搞清楚决定慢粒白血病发病核心机制的那个靶点。

人类认识白血病始于1845年,英国的Bennett和德国的Virchow同时在显微镜下观察到尸检标本中充满了异常白细胞的病灶,命名为“白血病(Leukemia)”。此后百多年来,对白血病的了解日益深入,日益透彻,这是一个庞大的家族,慢粒是其中的一型而已。

细胞水平的认识还远未接近慢粒本质。过了一百多年,1956年,美国宾夕法尼亚大学病理系彼得·诺维尔(Peter Nowell)发现,慢粒病人细胞中第22号染色体比正常人要短一截。这种异常染色体遂成为慢粒的标志,以宾夕法尼亚大学所在地命名为“费城染色体”。

1973年,芝加哥大学的珍妮特·罗利(Janet Rowley)教授发现,费城染色体之所以短一截是因为9号与22号染色体之间发生了部分易位。

1983年,美国国立癌症研究所(NCI)与Erasmus大学的科学家们搞清楚了这个易位的本质,是9号染色体长臂上C-ABL原癌基因易位至22号染色体长臂的断裂点簇集区(BCR),形成了BCR-ABL融合基因。这个融合基因编码的蛋白质主要是P210,而P210具有酪氨酸激酶活性,这才是慢粒发生的核心机制。

接下来才是药物学家的精准设计。显然,直接阻断BCR-ABL融合基因的形成是最根本的方法,但这还无法做到。如果能抑制BCR-ABL融合基因的表达产物P210的酪氨酸激酶活性,也是一样的效果。所以,大约在1988年,CibaGeigy公司(现诺华集团)开始致力于蛋白激酶抑制剂的“设计”。他们把能同时抑制丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶的一种化合物2-苯氨基嘧啶进行各种剪贴修饰:在该化合物分子的不同部位添挂各种基团作“武器”,以增加其在细胞内的活性,增强其对酪氨酸激酶的抑制能力,增加其溶解度以利于口服,等等。

这个被在分子水平设计出来的药物就是伊马替尼(imatinib),它在动物实验中显示了卓越的疗效。然后,1998年6月,伊马替尼开始做1期临床试验,54名患者中,53名达到血液学完全缓解。1999年启动2期临床试验扩大样本得到比1期更优越的疗效。紧接着进行的3期临床试验中,1106例病人平分为两组,结果血液学完全缓解率伊马替尼组95.3%,而标准治疗组仅为55.5%,完胜。历经十年的研发,耗资几十亿刀,精准设计的第一个分子靶向药物格列卫(商品名)问世,它从根本上改变了慢粒的预后,真可谓“神药”也。

谁是药神呢?应该说是一批人。从近处说,是格列卫的研发人员;往远处说,是发现费城染色体以及其本质的BCR-ABL融合基因的细胞遗传和分子生物学家们;再往远处说,是魏尔啸为代表的细胞病理学家们。他们是众神。应该感谢他们,程勇才有走私神药而感动国人的机会。

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