文｜方舟子
减肥最关键的是控制饮食，其次是锻炼，很多人做不到，或者虽然做到了，但效果不好。人们还是希望有很有效的减肥药，吃了就能让体重降下来。由于市场极大，有很多实验室、制药公司都在研发减肥药，但几十年来进展一直不大。搞出来的减肥药或者效果不好，或者效果还可以，但副作用很大，也没法用。在这几十年的研发过程中，最大的突破是发现了人体内有一类激素能够影响食欲，可以针对它来研发减肥药。
最早发现的这类激素是瘦素，是1994年在老鼠身上发现的。有一类老鼠体内没有瘦素基因，没法生产瘦素，吃东西没有节制，吃得再多也不觉得饱，所以就会不断地吃，把自己吃成了大胖子还在吃。注射瘦素后，它们就知道节制了，吃到一定程度就不吃了，体重很快就会降下来。后来发现人体内也有瘦素，是脂肪组织分泌的一种激素。人们就想：能不能用瘦素来做减肥药呢？这就要做临床试验了。找肥胖症患者来做试验，注射瘦素，还要有安慰剂对照。但试验结果发现没有效果，注射瘦素减轻的体重并不比注射安慰剂明显。这是因为只有极少数肥胖症是体内缺乏瘦素导致的，绝大部分肥胖症患者体内都有正常含量的瘦素，甚至比一般人的瘦素含量还要多。他们之所以肥胖是因为对瘦素不敏感，而不是缺乏瘦素，所以补充瘦素起不到作用。在发现了这一点以后，用瘦素做减肥药的研究就放弃了。
人们改而研究另一种类似的激素，叫做GLP-1（Glucagon-like Peptdie-1，胰高血糖素样肽-1，它的名称很拗口，所以一般用缩写）。GLP-1的发现比瘦素还要早，上世纪八十年代就发现了，只不过一开始人们不知道它还能影响食欲。当时发现它能刺激胰岛素的分泌，让血糖降下来，可以用于治疗Ⅱ型糖尿病。
GLP-1作为一种激素之所以能起作用，是因为在细胞上有能够跟它结合的受体。要研发针对GLP-1的药物，就要找出一种跟它类似的化合物，它也能跟受体结合、刺激胰岛素的分泌、降低血糖，就可以作为治疗Ⅱ型糖尿病的药物。第一款这类药物是英国阿斯利康公司生产的艾塞那肽，2005年被FDA批准上市。别的公司也在研发类似的药物，例如丹麦制药公司诺和诺德也搞了一种药，叫做利拉鲁肽，2010年被FDA批准上市，也是治疗Ⅱ型糖尿病的。
作为药物，要上市就要做临床试验，在做临床试验时发现该药有一种副作用：试验对象的体重变轻了。为什么体重会减轻呢？研究发现，我们大脑控制摄食的中枢里也有GLP-1的受体，所以这种药跑到大脑里跟受体结合，也能抑制食欲。我们胃里也有GLP-1的受体，药物跟它结合以后会让消化的速度变慢。胃排空的速度慢了，我们就会一直觉得肚子饱饱的，没有食欲。没有食欲就不会想吃东西，吃的东西少了，体重也就减轻了。正是因为这些原因，出现了体重减轻的副作用。
既然它能够让体重减轻，那不就可以作为减肥药来用了吗？所以，诺和诺德公司就开始做利拉鲁肽减肥的临床试验，发现有效果。使用利拉鲁肽的那一组，体重平均减轻了8%；而安慰剂组体重平均只减轻了3%，证明利拉鲁肽作为减肥药是有效的。2014年，它被FDA批准作为减肥药上市了，是被批准上市的第一款这类减肥药。不过，它虽然能够减轻体重，却不那么明显，才减轻了8%。而且还有一个缺点，每天都要注射，很不方便，难以坚持，所以还需要找到比它更好的类似的药物。
诺和诺德发现了另外一种GLP-1的类似物，叫做司美格鲁肽。它能跟受体结合得更好，药效持续的时间也就更长，不用每天都注射，只需要一周注射一次，而且效果也更好。司美格鲁肽在2017年被FDA作为治疗Ⅱ型糖尿病的药上市，但民间口口相传的却是司美格鲁肽减肥的效果要比利拉鲁肽好得多。理论上也的确如此，因为它们是类似的药物，原理是一样的，而司美格鲁肽作用的时间更长，药效更强，减肥的效果就应该更好。很多人，特别是明星，就去找医生开司美格鲁肽来减肥，而不是用来治疗Ⅱ型糖尿病（这是允许的，因为司美格鲁肽已经批准上市了，医生可以用它来作别的用途），这就相当于跟糖尿病病人争药用了。而且，司美格鲁肽究竟有没有减肥的效果、效果有多大，还需要做临床试验来证明。诺和诺德继续做临床试验，要证明它的确有减肥的效果。司美格鲁肽减肥的三期临床试验是2021年做完的，结果表明它减肥的效果的确非常好，使用16个月就能减轻体重平均达到15%，比利拉鲁肽减轻体重8%要好得多，同年就被FDA批准作为减肥药上市了。不过，同样的药物，减肥的版本跟治疗糖尿病的版本剂量不一样，要减肥就买减肥的版本，不用再跟Ⅱ型糖尿病病人争药用了。
其他大的制药公司也研发类似的减肥药来抢市场，其中最主要的是美国的礼来公司，它也搞了一款类似的减肥药，叫做替尔泊肽。这款药是2022年上市的，用于治疗Ⅱ型糖尿病。但礼来公司也想把它作为减肥药，所以也在做减肥的临床试验。2022年，三期临床试验的初步结果出来了，发现比诺和诺德的药效果还要好。使用16个月能减轻体重平均21%，诺和诺德的药只减轻15%，而且也是一周打一针，并没有更麻烦。替尔泊肽今年四月份才能完成三期临床试验，作为减肥药的版本可能要等到明年才会批准上市。替尔泊肽跟诺和诺德的司美格鲁肽相比是有差别的，它是所谓的双靶点的药，就是一个药针对两个靶点，能同时跟它们结合。一个靶点仍然是GLP-1的受体，另外一个靶点是激素GIP的受体。为什么跟GIP受体结合起到GIP激素的作用，反而能增强减肥的效果呢？这个原理目前还不清楚。
加州的安吉制药公司也在搞自己版本的减肥药，也是两个靶点的减肥药，一个靶点还是针对GLP-1受体，另外一个靶点虽然针对的也是GIP受体，但跟礼来公司的药相反，它是抑制受体的。初步的临床试验效果据说比礼来公司的还要好，只要使用4个月就能减轻体重达到15%。不过，这还是很初步的临床试验结果，最终的结果什么样、什么时候会被批准上市、有没有可能批准上市，现在都还不清楚。
目前来看，这类针对GLP-1受体的减肥药相当有效，也是比较安全的，但并不等于就没有问题。第一个问题，相对来说比较贵，一个月用量的费用目前是1000多美元。如果不是治疗Ⅱ型糖尿病，而是单纯为了减肥，那么医保公司认为不是治病，一般就不会支付费用，要完全自费。第二，这个药很可能要终身使用，一旦停了，体重就会慢慢地逐渐反弹。第三，这类药是有副作用的，最常见的副作用是恶心、呕吐、拉肚子、胃疼、头疼，这些副作用可能都是因为它影响了消化导致的。有的人副作用比较轻，可能没啥感觉，但也有人副作用比较大，甚至受不了就放弃了。在做临床试验的时候，有一小部分人因为副作用太大，主要是受不了恶心的感觉放弃。还有，它究竟有什么样的长期的不良反应，用了十几年、二十几年以后是不是会出现什么问题，目前还不清楚，因为这个药太新了。另外还有一个副作用，因为减肥的速度太快、太明显，虽然能够很快地减轻体重，但是也让脸上的脂肪很快就消失了。脸上的皮肤因此变得松弛，出现皱纹，甚至凹陷下去，人看上去就显老。所以明星、名人用药减肥之后，还必须去做美容手术，费用又增加了。
所以，虽然减肥药的效果很不错，但最好还是让有必要使用的人去用。什么样的人属于有必要使用的人？肥胖症或者体重超标，并因此导致慢性病的人。如果仅仅是体重超标，但并没有因为肥胖引起什么慢性病，就没有必要使用减肥药。如果只是为了减轻体重，让自己体型变得更好，最好还是通过控制饮食和锻炼。
2023.02.26录制
2023.04.18整理
