文 | 棱子
截止今天（2020/4/14），新冠病毒(SARS-CoV-2)已造成全球将近两百万人确诊感染，近十二万人死亡，社会生产停滞，经济发展受到极大影响。随着新冠疫情（COVID-19）发展，这场人类与病毒的战争进入了焦灼状态。因为至今没有特效药治疗新冠病毒感染，很多人寄希望于疫苗。那么新冠病毒疫苗要多长时间才能研发出来呢？
先了解一下免疫反应和免疫记忆是怎么回事。当一种病原体（比如病毒）感染人体以后，我们的免疫系统能够检测到外来物质的入侵，逐步启动免疫反应。如果身体最终战胜了病毒感染，免疫系统还能产生记忆细胞，长期存活下来。当身体再次被同一种病毒入侵的时候，记忆细胞能够快速识别病毒，启动免疫反应，把病毒消灭，避免感染对身体造成伤害。
能不能在感染前训练我们的免疫系统识别病毒呢？答案是肯定的。我们可以提前把毒性减弱的病毒、杀死的病毒或者病毒颗粒的组份暴露给免疫系统，让免疫系统记住这些外来成分的样子。当真正的病毒入侵的时候，病毒就能够被免疫系统识别出来，从而被快速杀灭。这些提前暴露给免疫系统的成分就是疫苗：毒性减弱的活病毒称为减毒疫苗；杀死的病毒颗粒称为灭活疫苗；病毒颗粒的某些组分称为组分疫苗或亚单位疫苗；利用不致病的病毒或者细菌作为载体表达病毒基因，直接作为疫苗称为重组疫苗；也可以利用核酸分子在人体内直接表达病毒的成分，称为核酸疫苗。
减毒疫苗通常能引起机体的免疫反应，保护效力高。但是，如何获得安全可靠的减毒疫苗株需要大量工作。另外减毒疫苗株可能通过突变回复到高毒株，风险比较高。灭活疫苗引起的免疫反应通常比较弱，需要多次免疫注射。灭活疫苗需要大量培养病毒，并通过化学方法把病毒杀死。大量培养病毒需要安全可靠，可规模化培养的细胞，通常用鸡胚或者灵长类细胞系培养。随着生物技术的发展，有些科学家更倾向于研发组分疫苗，因为其成份明确，更安全。组分疫苗的形式比较多，可以利用其他微生物表达病毒的某一个蛋白质分子，纯化出来作为疫苗。重组疫苗是把病毒的基因嵌入某种不致病的病毒或者细菌的基因组，然后把它们直接注射给人，利用病毒或者细菌表达的蛋白引起免疫反应。核酸疫苗有两种，DNA疫苗和RNA疫苗。DNA疫苗是一段携带病毒基因的DNA片段，进入人体细胞后，病毒基因先被转录成信使RNA (mRNA)，再翻译成蛋白质。RNA疫苗是一段病毒基因的mRNA，可以在人体细胞内直接翻译成病毒蛋白质。
目前有几种新冠病毒疫苗被批准进行临床试验。中国最先批准了以腺病毒为载体的重组疫苗，携带的是新冠病毒的刺突（S）蛋白基因。这款疫苗已经基本完成了I期临床实验，也就是说已经基本确定其安全性是没有问题的，马上开启II期临床试验。最近又批准了灭活新冠病毒疫苗。美国先后批准了mRNA疫苗和DNA疫苗，目前正在进行I期临床试验。
是不是看起来很容易？依靠现在的知识和技术，按照某个技术路线，设计一款疫苗，做出来并初步验证其安全性，并不是一件很难的事情。理论上疫苗都能够起作用，实际上却并不是这么简单。
难点就在于要保证疫苗能起作用。
其中一个最大的问题是病毒蛋白质的翻译后修饰。自然状态的病毒蛋白质被宿主细胞表达以后经常会发生糖基化等修饰。虽然我们从病毒基因组能够读取病毒的基因序列，能够确定病毒蛋白的氨基酸序列，并且能够表达出病毒的蛋白质。不管是成分疫苗、重组疫苗还是核酸疫苗，表达的蛋白质表面往往是没有修饰或者修饰的方式和自然状态不一样的。蛋白的修饰不一样，表面的形状就不一样，而我们的免疫细胞识别的就是蛋白质表面的形状。如果拿这些蛋白质作为疫苗使用，虽然我们的免疫细胞可能记住它们，但是记忆性的免疫细胞并不能识别自然状态的病毒，就起不到疫苗的作用。目前的研究显示冠状病毒属于蛋白糖基化修饰水平比较高的一类病毒，制备疫苗的难度比较高。
还有一个问题是病毒的快速变异。核酸在复制过程中会随机发生错误，在拥有细胞结构的生物中，存在纠正错误的机制，使这种错误发生的几率很低。但是在很多病毒核酸复制的时候，不存在这种纠错机制，导致病毒核酸序列变异相对较快——病毒核酸过一段时间就和以前不完全一样了。如果是这样，我们即使根据曾经测定的核酸序列成功制备了疫苗，如果病毒核酸发生了变异，蛋白质序列和结构发生了变化，机体产生的抗体也不能够识别变异后的病毒。希望病毒变异不要那么快，我们的疫苗研发出来以后还能够起作用，哪怕是部分的免疫保护作用，也比没有疫苗强。
如果一切顺利的话，疫苗研发出来后，完成I期，II期，III期试验，最快也得一年到一年半时间。如果还有别的技术路线设计疫苗，设计科学合理，具有可行性的话，国家应该同时批准进行临床试验。多一些选项，可能就多一些希望。
一款疫苗能否成功还有很大运气的成分，最坏的情况是所有的疫苗都不成功，我们就只能依赖自然感染形成的群体免疫了。群体免疫能否长期建立还要看病毒的变异速率和被感染的人能否获得持续的免疫能力。
如果像流感病毒一样，含有多条核酸链，经常发生重组造成抗原转变，是没有办法建立长期的群体免疫的，所以每年都会出现流感季。好在冠状病毒只有一条RNA核酸链，大概率不会出现抗原转变，只能发生核酸位点突变，抗原逐渐变化。
被感染的人能否获得对新冠病毒持续的免疫能力呢？目前的研究还很少，还不知道答案。我们可以看看其他几种感染人类的冠状病毒的情况。目前一共发现了七种冠状病毒能够感染人类，其中四种感染人类上呼吸道，导致感冒症状，据估计大约15%的普通感冒是冠状病毒感染引起的。这些冠状病毒可能和人类已经遭遇上千年了。它们感染以后并不能形成长久的免疫保护，过几个月，冠状病毒依然能够感染人类，再次引起感冒。如果新冠病毒和这些引起普通感冒的冠状病毒一样，连自然感染都不能引起长久的免疫保护，能否靠自然感染建立群体免疫，都要重新评估了。另外一种研究比较多的是SARS冠状病毒（SARS-CoV），人体内的IgG抗体在感染后几个月达到顶峰，并且能够持续一两年时间，之后抗体水平会显著降低。表明SARS冠状病毒感染引起的免疫反应可能不是终生的，但至少能持续一段时间。希望新冠病毒至少能够像SARS冠状病毒一样，给我们一个建立群体免疫的窗口，阻止疫情继续发展。
如果疫苗和自然感染都不能建立有效的群体免疫，新冠病毒恐怕要像引起感冒的冠状病毒一样和人类长期纠缠下去了。我们只能盼着特效药能够赶紧开发出来，或者等着病毒变异，最终毒性减弱，即使感染也不会引起严重疾病了。“不是我们无能，实在是敌人太狡猾了。”
首发于“棱子”公众号（PhDZHX）
